Sam, Clover et Alex, nos trois Totally Spies, reprennent du service pour de nouvelles aventures extraordinaires ! Entre le skateur qui veut bitumer les plus beaux sites naturels du monde, le savant fou voleur de personnalité, la clown maquilleuse qui fait rire jaune, la voleuse d'océan et des évadés de la prison du Woohp, les Spies ont encore beaucoup à faire. D'autant que Mandy, Trent et les Dean sont toujours à l'affût et guettent la moindre occasion pour empoisonner la vie de Sam, Clover et Alex à l'université.
Heureusement, elles peuvent compter sur les gadgets du Woohp et le soutien de Jerry pour mener à bien leurs missions !