Hyakkimaru est né amputé de 48 parties de son corps, chacune ayant été emportée par un démon avant sa naissance. Devenu un jeune homme, il se découvre le pouvoir d'attirer vers lui monstres et démons. Accompagné de Dororo, un petit voleur, il part à la recherche d'un endroit où il pourra enfin vivre en paix. Mais son voyage ne sera qu'une suite ininterrompue de luttes contre des esprits malfaisants...