Assassin's Creed: Subject 4 suit les aventures de Nikolaï Orelov, de la Russie du 19ème siècle au États-Unis du début du 20ème siècle. Nikolaï, membre des Assassins, cherche à arracher aux mains des Templiers un artefact au pouvoir immense. Le descendant de Nikolaï Orelov, Daniel Cross, est un jeune homme désabusé et paumé, victime de visions incompréhensibles. Les Assassins vont le recueillir et l'aider à comprendre ses visions. Mais ils sont loin de se douter du terrible secret que Daniel porte au plus profond de lui.